Neuropatologia

  

Alterações Microscópicas 

 

PLACAS NEURÍTICAS

 

                                                                                                                                  Placa Neurítica – (esquemático)

As placas neuríticas (placas de Alzheimer ou placas senis) são características da doença de Alzheimer.

São alterações extracelulares com acumulação da proteína –beta amilóide - A/4.

Têm o aspecto esférico, medem cerca de 0,2 mm de diâmetro (Fig 2.1) e no centro há  denso acúmulo de (core), circundada por um anel formado de partículas de neurônios anormais.

 

(Fig 2.1)Placa Neurítica 

Embora possam ser vistas com preparação hematoxilina  /eosina (Fig 2.2), são melhores visualizadas pela técnica de  Bielscholwsky (impregnação por nitrato de Prata / 20%), (Fig 2.3).

A placa neurítica também pode ser visualizada em outras técnicas: Vermelho Congo, Tioflavina-S fluorescente – que coram a proteína-beta amilóide A/4.  (Fig- 2.4,2.5,2.6,2.7,2.8).  

 

    (Fig 2.2) Placas Neuríticas (H&E esquerda) (Prata direita)

     

(Fig 2.3) Placa Neurítica (Prata)

Outras variações na aparência da placa incluem: placas primitivas (imaturas); difusas e hipermaturas  ("burned out").

Freqüentemente as placas neuríticas são adjacentes aos capilares e também a vasos maiores que possuem depósito de A4 em suas paredes (angiopatia amilóide cerebral).  (Fig 2.4,2. 5).

 

(Fig 2.4)Proteína Beta Amilóide A4  na Parede Vascular (Congo)

           

(Fig 2.5).(Fluorescente) as setas mostram o núcleo amilóide

      

 (Fig 2.6) Proteína-beta amilóide A/4 na parede capilar.

Sem coloração (esquerda) e  fluorescente-(direita)

     

(Fig 2.7) Os vasos subaracnóides e parenquimatosos podem estar comprometidos

(Fig 2.8)Vários, mas nem todos os vasos são afetados (compare as setas)  

  

As placas neuríticas são distribuídas por todo córtex cerebral.(Fig 2.9,2.10).

 

  (Fig 2.9) Placas neuríticas (setas)  

(Fig 2.10) Numerosas placas neuríticas

A análise bioquímica demonstra que a proteína-beta amilóide A/4 das placas neuríticas são derivadas do Precursor da Proteína Amilóide (PPA).

O gene dessa proteína localiza-se no cromossomo 21.

O PPA é uma proteína trans-membrana encontrada preferencialmente nas terminações nervosas. 

Sua degradação anormal produz fragmentos peptídeos que se agregam à insolúvel proteína-beta amilóide.(Fig 2,11).

A grande maioria dos pesquisadores acredita que o depósito amilóide é tóxico aos neurônios adjacentes. 

Alguns acreditam que esse depósito é um efeito secundário resultante da morte neuronal.

 

 (Fig 2.11) APP e proteína-beta amilóide 

Se bem que alguns autores defendam a tese que as placas neuríticas possam ser encontradas em cérebros de pessoas idosas sadias como resultado do processo natural do envelhecimento é possível que elas indiquem a fase assintomática da doença de Alzheimer.

Placas neuríticas de August Deter (originais)

 

        x 5       

   x 100

      August Deter

 

Os novelos neurofibrilares (Fig 2.12) foram descritos originalmente por Alois Alzheimer em sua primeira paciente, August Deter, e deu origem e base neuropatológica para a doença de Alzheimer. 

São alterações intracelulares verificadas no citoplasma dos neurônios.

 

(Fig 2.12) Novelos Neurofibrilares

 

(Fig 2.13)  H&E (esquerda) e prata  (direita)

 (Fig 2.14)Vermelho Congo (birrefringência)

 Na doença de Alzheimer os novelos neurofibrilares são geralmente encontrados nos neurônios do córtex cerebral (Fig 2.17) sendo muito numerosos e  mais comuns nas estruturas do lobo temporal como o hipocampo e amígdala. (Fig 2.15,2.16).

 

(Fig 2.15) Numerosos  Novelos Neurofibrilares no hipocampo 

 

 (Fig 2.16) Numerosos Novelos Neurofibrilares na amígdala

Os novelos neurofibrilares nos neurônios piramidais do córtex cerebral freqüentemente têm o formato de “chama de vela”. Nos outros neurônios têm forma oval ou esférica. 

 

(Fig 2.17)Novelo Neurofibrilar – Córtex Cerebral

Quando visualizados pela microscopia eletrônica apresentam filamentos pareados de 10 nanômetros de diâmetro entrelaçados formando uma imagem helicóide."Paired Helical Filaments". 

 

(Fig 2.18)  Filamentos helicoidais pareados

Fonte das Imagens - Universidade de Oklahoma –EUA-Departamento de Patologia

A análise bioquímica demonstra que nos novelos neurofibrilares são formados principalmente pela proteína tau, cuja função é de estabilizar os microtúbulos dos axônios, estruturas responsáveis pela formação e manutenção dos contatos interneuronais.

Essas funções são alteradas quando a proteína tau é modificada pela adição anormal de fósforo no processo – fosforilação.

O substrato básico dos novelos neurofibrilares é a proteína tau hiperfosforilada.(Fig 2.19)

 

(Fig 2.19)Microtúbulos –Sinapse 

Novelos neurofibrilares (originais) de August D. 

Desenhos feitos por Alois Alzheimer em 1911. (próprio punho)

                          

    

Novelo neurofibrilar de August Deter  (original)    

 

Placa neurítica (esquerda) e novelo neurofibrilar (direita) de August Deter

Outras Alterações Neuropatológicas

Além das lesões características e predominantes na doença de Alzheimer,placas neuríticas e novelos neurofibrilares, também podem estar presentes os “Corpos de Hirano” (Fig 2.20) e a “degeneração granulovacuolar de Simchowicz ( Fig 2.21) especialmente no hipocampo.

 

(Fig 2.20) Corpos de Hirano

 

(Fig 2.21) Degeneração granulovacuolar de Simchowicz

Fonte: http://w3.uokhsc.edu/pathology/deptlabs/Alzheimer/neurofibrillary_tangles.htm

  (Fig 2.22) Doença de Alzheimer 

 (Fig 2.23) Distribuição das lesões

NECRÓPSIA

Dentre os temas polêmicos e delicados que se relacionam com a doença de Alzheimer encontra-se a necrópsia.

Popularmente conhecida como “autópsia”, é uma palavra de conotação amarga e tida como um recurso a ser utilizado unicamente para atender dispositivos legais.

Não faz parte também do comportamento médico propor rotineiramente a execução de necrópsias nos casos de enfermidades crônicas ou em idosos demenciados. 

Esse sentimento de repulsa dos familiares é perfeitamente explicável.

Por que submeter a necrópsia um ser que passou por tanto sofrimento? Que benefícios podem resultar dessa violentação do corpo de um ser querido?

Cabe aos familiares, ao lado dos técnicos engajados na luta contra a doença de Alzheimer, iniciarem um processo de informação a respeito dos benefícios que a necrópsia traz à pesquisa da doença de Alzheimer.

Essa conscientização, porém, deve estar embasada no aproveitamento efetivo da informação que a necrópsia gerará. É necessário, portanto, que haja nos institutos médico-legais uma normatização de procedimento específicos, que efetivamente promovam um ótimo aproveitamento dos dados obtidos.

É crescente o movimento de incentivo a necrópsia nos países desenvolvidos liderado por familiares de pacientes com doença de Alzheimer que autorizam a utilização dos cérebros para pesquisa.

A comparação de cérebros de doentes de Alzheimer com outros afetados por doenças psiquiátricas e mesmo com cérebros de pessoas idosas mentalmente sadias são extremamente valiosas.

É possível, a exemplo do que se faz na doação de córnea, que as pessoas doem seus cérebros a esses institutos, colaborando de forma inestimável para o avanço científico no entendimento da doença de Alzheimer.

A Europa e os EUA, de um modo geral, têm se preocupado em difundir esse procedimento, porém com uma planificação feita por intermédio de protocolos pré-estabelecidos.

Países como o Canadá e a Inglaterra já possuem bancos de tecido cerebral com a finalidade de recolher material biológico necessário para pesquisas médicas, visando determinar a causa e buscando maiores informações que facilitem encontrar tratamentos efetivos para a doença de Alzheimer.

À medida que se comparam os dados de necrópsias com o quadro clínico, existem maiores informações a respeito do comportamento e evolução da doença e sua correlação anatomopatológica.

É conhecido o alto número de pacientes falso-positivos, ou seja, com diagnóstico de doença de Alzheimer, mas que a necrópsia demonstrou que a demência era devido à outra patologia.

Para ilustrar essa assertiva, existe o exemplo marcante, ocorrido nos EUA, de uma paciente tida como vítima de doença de Alzheimer que foi filmada por seu marido durante anos, para demonstrar a evolução e a maneira que ele resolveu adotar para promover os cuidados específicos.O marido faz parte de uma Associação Americana de familiares com Alzheimer e é extremamente envolvido na problemática em questão, tendo dedicado sua vida no enfrentamento da doença.O filme mostra como a doença evoluiu, os problemas que tiveram que ser contornados e o relacionamento afetivo entre o casal.Após a morte, constatou-se que a paciente não era portadora da doença de Alzheimer e sim de uma outra forma de demência.

Certas demências possuem características genéticas com alta relação hereditária, como a doença de Huntington e, portanto, os familiares devem estar informados; isso só será possível com a necrópsia, uma vez que a diferenciação clínica, com a doença de Alzheimer pode ser difícil de ser estabelecida.

É fundamental também que os familiares estejam cientes de que, na doença de Huntington, a transmissibilidade genética é significativa, atingindo especialmente a 3ª geração. A constatação anatomopatológica determinará que seja feito um prévio aconselhamento genético na constituição familiar futura dos descendentes diretos.

Outro fato relevante a ser lembrado aos familiares é que a necropsia não transfigura ou modifica o aspecto do corpo.

Fonte: AlzheimerMed

Como a doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade crônica de evolução lenta (com duração de até mais de vinte anos), além do fato de que nas fases avançadas o paciente torna-se completamente dependente, incapaz de alimentar-se, banhar-se ou vestir-se sozinho o impacto econômico sobre a sociedade é considerável.

Dados estatísticos demonstram que nos Estados Unidos, em 1986, foram gastos de 25 a 40 bilhões de dólares. Outras estimativas, como a de Stone et al. (1990), preveem cifras astronômicas de 720 bilhões de dólares em 2030, com base em 7% de inflação anual, com crescimento de 22% da população com mais de 60 anos.

Atualmente, a DA custa por ano à sociedade norte-americana cerca de 183 bilhões de dólares, e o governo arca com pouco mais de 10 bilhões. Isso quer dizer que mais de 170 bilhões de dólares são gastos pelos pacientes e por suas famílias em exames complementares e cuidados prestados diretamente ao paciente. No mundo, o gasto com as demências chega a 604 bilhões de dólares.

Hoje, cerca de 5,4 milhões norte-americanos são portadores de DA, que é responsável por 100.000 óbitos por ano, sendo a sexta causa de morte em adultos. Estima-se que, em 2050, de 11 a 16 milhões de norte-americanos serão portadores da doença de Alzheimer.

O número de pacientes é estimado em 35,6 milhões no mundo. Em razão do envelhecimento da população global, esses números aumentarão significativamente, em 2030, serão 65,7 milhões e em 2050, 115.4 milhões de portadores, sendo dois terços deles em países em desenvolvimento.

Como se trata de doença que acarreta grande impacto no seio familiar e estimando-se em média 3 familiares direta ou indiretamente envolvidos, o número assustador de mais de 13 milhões de pessoas nos Estados Unidos é de alguma forma atingido por essa verdadeira epidemia.

Em razão dessa abrangência, a doença de Alzheimer ultrapassa as fronteiras da medicina para converter-se num problema de ordem socioeconômica, com particular e especial repercussão no núcleo familiar.

No Brasil, não há dados estatísticos concretos sobre a doença, porém pode-se afirmar que a presença da doença de Alzheimer no país também é significativa, atingindo cerca de 1,2 milhão brasileiros.

Sabe-se que, a partir dos 65 anos, de 10% a 15% dessa população será afetada, e que, a partir dos 85 anos, praticamente a metade dos indivíduos apresentará a doença.

Como a família média brasileira é composta de 3 a 4 pessoas, esse dado remete a cifras assustadoras, uma vez que a doença de Alzheimer atinge direta ou indiretamente mais de 4 milhões de indivíduos no Brasil. Esse contingente enorme de pacientes indefesos e dependentes de cuidados diuturnos cresce constante e inexoravelmente, devendo merecer especial atenção das autoridades responsáveis pela saúde pública.

Negar esses dados é negar a realidade.

As alterações geradas dentro da família são de tal dramaticidade que se impõe a necessidade urgente de implementar medidas de apoio, tanto para o doente como para seus familiares.

Ao contrário de certos países europeus e dos Estados Unidos, o Brasil não tem planos para o enfrentamento dessa grave questão. Apenas algumas iniciativas tímidas e isoladas foram verificadas.

Só nos Estados Unidos, existem mais de 1.000 grupos de suporte familiar oficiais e mais de 250 associações com ações regionais.



Fonte: AlzheimerMed

Sexo

Estudos sugerem que as mulheres são mais afetadas do que homens, mas, como a expectativa de vida delas é pelo menos 5 anos maior que a dos homens, essa correlação ainda precisa ser estatisticamente ajustada e melhor esclarecida.



Escolaridade

O nível de educação parece ser uma proteção para a doença de Alzheimer: quanto maior for o número de anos de estudo formal, menor será o risco. Essa possibilidade deve ser analisada com reservas a partir da constatação de que pessoas com mais escolaridade administram suas limitações cognitivas com maior facilidade que analfabetos ou com baixo nível de escolaridade.A plasticidade neuronal também pode estar envolvida nesse processo.



Alumínio

Traços de alumínio encontrados no cérebro de pacientes com DA levaram vários pesquisadores a suspeitar que esse metal estivesse implicado na etiologia da DA. A partir dessa constatação, inúmeros ensaios bem desenhados e conduzidos foram incapazes de demonstrar essa correlação ou apresentaram resultados extremamente questionáveis.

A presença de alumínio parece ser consequência da morte neuronal e não a sua causa. A concentração de alumínio no cérebro de pacientes com DA pode apresentar níveis mais elevados que no dos não portadores, porém não em todos.

Outra dúvida razoável é que as substâncias utilizadas nas preparações dos tecidos cerebrais estudados possam explicar a presença de alumínio e não esteja correlacionada à doença.

Um estudo canadense concluiu que poderia haver essa correlação etiológica, mas pesquisadores norte-americanos de Kentucky não conseguiram duplicar esses resultados, e, uma vez que a água no Canadá é tratada com a adição de alumínio e em Kentucky não o é, parece lógico correlacionar os achados como produto de acumulação secundária. Entretanto, sabe-se que há alumínio nas placas neuríticas e nos novelos neurofibrilares.

Não há evidências de que a exposição às fontes de alumínio, como antiácidos, desodorantes, enlatados e utensílios de cozinha seja um fator de risco para a DA.

O alumínio é um elemento extremamente comum na crosta terrestre, o que gera sentimentos equivocados de temor no uso de produtos que contêm esse metal em sua composição ou embalagem.Outros estudos encontraram grandes concentrações de alumínio em pessoas saudáveis.Essa teoria está sendo cada vez menos estudada, pois os indícios apontam para a desmistificação dessa probabilidade.



Outros fatores

Outros possíveis fatores de risco têm sido estudados, porém com pouco resultado prático, como: exposição ou ingestão de substâncias tóxicas como álcool, chumbo e solventes orgânicos, medicamentos diversos, trauma craniano, exposição à radiação, estilo de vida, estresse, infecções, doenças imunológicas e câncer.

Altos níveis de colesterol e de homocisteína (relacionada com o estresse oxidativo), a obesidade e o diabetes estão sendo estudados como eventuais fatores de risco.

O uso de hormônio estrogênio, o tabagismo e o uso de anti-inflamatórios por longo período de tempo parecem , em alguns estudos, ser fatores de proteção e estão sendo objeto de investigação em vários centros de pesquisa.

Em suma, do ponto de vista científico, pode-se afirmar que a incidência da doença de Alzheimer aumenta exponencialmente com a idade e que existem fortes indícios de que as formas precoces relacionam-se a uma maior incidência familiar.

Que fatores ou situações predispõem o indivíduo a ser acometido pela doença de Alzheimer?

Essa pergunta tem sido objeto de muitos estudos e pesquisas em todo o mundo.

Diversos autores têm se ocupado desse tema, e determinadas constatações estão bem esclarecidas e fundamentadas.

O único fator de risco bem conhecido e aceito universalmente é a idade.

Aceita-se que a doença de Alzheimer seja uma doença idade-dependente, ou seja, à medida que a idade avança, maior é a probabilidade de sua ocorrência. Esse fato é tão bem estabelecido que alguns autores têm questionado se a doença de Alzheimer não seria nada mais que um processo de envelhecimento acelerado, exacerbado e de aparecimento prematuro.

Parece claro que a doença de Alzheimer (DA) não tem uma única causa, sendo provavelmente decorrente de uma combinação de fatores genéticos e ambientais.

Alguns dos fatores relacionados à doença começam a ser compreendidos com base nos resultados de inúmeros ensaios dedicados a definir a causa e os fatores de risco para a DA descritos a seguir.

 Idade

Alguns estudos demonstraram que, enquanto a incidência aos 80 anos é de aproximadamente 20%, aos 85 anos é de 40%, ou seja, o dobro em 5 anos. A idade continua sendo o único fator de risco inquestionável, e, se a demência tem início antes dos 75 anos, os fatores mais prováveis são: história familiar prévia e síndrome de Down.

O envelhecimento populacional é um fenômeno mundial. No Brasil, esse fato ganha cada vez destaque, o que vai resultar no aumento significativo da frequência de doença de Alzheimer.

Os gráficos abaixo ilustram muito bem essa constatação.

Fonte: AlzheimerMed