Aspectos genéticos

O fator genético é considerado como preponderante na etiopatogenia da doença de Alzheimer. Além do componente genético, foram apontados como agentes etiológicos a toxicidade a agentes infecciosos, ao alumínio, a substâncias reativas de oxigênio (ROS) e a aminoácidos neurotóxicos, e a ocorrência de danos em microtúbulos e proteínas associadas. É importante também salientar que esses agentes podem ainda atuar por dano direto no material genético, levando a uma mutação somática nos tecidos.
Cerca de 1/3 dos casos de doença de Alzheimer apresenta familiaridade e se comporta de acordo com um padrão de herança monogênica autossômica dominante. Esses casos, em geral, são de acometimento precoce, e famílias extensas têm sido periodicamente estudadas. Os pacientes afetados pela doença de Alzheimer têm 50% de chance de ter filhos também afetados pela patologia.
Mais ainda, uma associação entre a doença de Alzheimer e a síndrome de Down levou à descoberta do primeiro gene da doença de Alzheimer no cromossomo 21, o qual é o cromossomo extra envolvido na síndrome de Down. Indivíduos portadores da síndrome de Down apresentaram envelhecimento prematuro, e praticamente todos apresentaram doença de Alzheimer, clínica e neuropatologicamente confirmada, entre os 40 e 50 anos de idade. Esse primeiro gene a ser identificado na doença de Alzheimer revelou-se o responsável pela APP, a qual acumula-se intensamente nas placas senis dos cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer.
Embora os vários fatores de risco genéticos - APP, PS1 e PS2 - estejam associados à doença de Alzheimer, a presença do alelo do gene apolipoproteína E do tipo 4 (apoE4) demonstrou uma maior associação ao número de placas senis e placas vasculares, além de uma redução da função colinérgica em cérebros de pacientes portadores dessa patologia. O gene da APP localizado no cromossomo 21 e seu papel patogênico têm sido amplamente investigados em função do acúmulo da proteína Aβ em cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer.
A presença do gene apoE4 no braço longo do cromossomo 19 esteve associada a fatores de risco significativos para a doença de Alzheimer. A herança do gene da apoE4 eleva em até quatro vezes o risco para desenvolvimento da doença de Alzheimer, e esse risco aumenta ainda mais se o paciente herdar o alelo de ambos os pais.Em relação às PS, mais de 40 mutações têm sido descritas para PS1 (cujo gene está localizado no cromossomo 14), as quais podem,subseqüentemente, resultar na forma esporádica da doença de Alzheimer. Mutações nas PS 1 e 2 seletivamente aumentaram a produção de substância Aβ em cultura de células e em cérebros de camundongos transgênicos e foram relacionadas ao desenvolvimento de formas esporádicas da doença de Alzheimer.