Tratamento dos sintomas cognitivos
Grandes esforços têm sido realizados para a compreensão e tratamento da doença de
Alzheimer; entretanto, a terapia atual está longe de ser satisfatória. De fato, embora o
tratamento realizado através da administração de inibidores da enzima acetilcolinesterase
(AChE) tenha consistentemente demonstrado eficácia sintomática e redução na progressão da
patologia, esses medicamentos produziram algum tipo de melhora em aproximadamente 30-
40% dos pacientes portadores da doença de Alzheimer leve a moderada. Os inibidores da acetilcolinesterase (tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina) alteram a
função colinérgica central ao inibir as enzimas que degradam a acetilcolina (enzimas
acetilcolinesterase e butirilcolinesterase), aumentando, assim, a capacidade da acetilcolina de
estimular os receptores nicotínicos e muscarínicos cerebrais. Desde a introdução desses
medicamentos na prática clínica, os inibidores da AChE constituem o tratamento sintomático de
escolha para a doença de Alzheimer. A rivastigmina (Exelon®), atualmente um dos medicamentos mais utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, foi capaz de inibir tanto a enzima acetilcolinesterase quanto a butirilcolinesterase, apresentando, assim, maior eficácia quanto ao aumento dos níveis cerebrais de acetilcolina. Entretanto, esse medicamento causou vários efeitos colinérgicos adversos quando a dose foi elevada abruptamente. Mais ainda, esse medicamento apresentou efeitos gastrointestinais adversos, associados ao aumento de peso. Outro estudo envolvendo um inibidor seletivo da acetilcolinesterase, o donepezil (Aricept®),
demonstrou que o tratamento crônico por 1 ano com esse medicamento foi associado a uma
redução de 38% no declínio funcional dos pacientes portadores da doença de Alzheimer,
quando comparados ao grupo placebo. A tacrina (Cognex®) foi o primeiro inibidor reversível da acetilcolinesterase a ser utilizado no tratamento da doença de Alzheimer (inibidor de primeira geração). Entretanto, esse medicamento apresentou duas formas principais de toxicidade. Primeiramente, a tacrina apresentou hepatoxicidade, levando ao aumento das transaminases hepáticas, resultando em hepatite medicamentosa e provocando a retirada da medicação em muitos pacientes. De fato,mais de 90% dos casos envolvendo a hepatite medicamentosa na doença de Alzheimer ocorreram nas primeiras 12 semanas de tratamento com a tacrina. Recentemente, estudos
têm focado na síntese e avaliações de congêneres da tacrina, os quais foram mais potentes e
seletivos que o próprio medicamento original. A galantamina (Reminyl®) também é um anticolinesterásico utilizado no tratamento da doença de Alzheimer. Esse medicamento possui um duplo mecanismo de ação, o qual, além de inibir a acetilcolinesterase, também foi capaz de modular alostericamente os receptores nicotínicos. O papel dos receptores nicotínicos na cognição é bastante conhecido, entretanto, o significado clínico da modulação nicotínica no tratamento da doença de Alzheimer não está completamente elucidado. Os receptores nicotínicos pré-sinápticos controlam a liberação de neurotransmissores, os quais são importantes para a memória e para o humor. Nesse sentido, foi verificado que o bloqueio dos receptores nicotínicos prejudicou a cognição. Por outro lado, a ligação da galantamina com os subtipos de receptores nicotínicos melhorou a função cognitiva
e a memória. A huperzina A, um alcalóide extraído da planta Huperzia serrata, atuou como um inibidor potente, específico e reversível da acetilcolinesterase, cuja administração demonstrou melhora significativa na memória de pacientes idosos e de pacientes portadores da doença de
Alzheimer, associada a mínimos efeitos colinérgicos periféricos e ausência da hepatoxicidade induzida pela tacrina.A fim de atuar em mais de um fator relacionado ao desenvolvimento da doença de Alzheimer, a combinação de compostos poderia ser útil para o tratamento dessa patologia. Nesse sentido, antioxidantes lipofílicos, como o α-tocoferol, foram utilizados com algum sucesso em alguns estudos clínicos envolvendo pacientes portadores da doença de Alzheimer. Outra terapia que
tem sido avaliada é a utilização do fator neurotrófico derivado do cérebro, o qual estimula o
crescimento do gânglio parassimpático no sistema nervoso periférico, da substância negra, do
hipocampo e dos neurônios motores no sistema nervoso central. Há ainda um crescente interesse no uso de antioxidantes polifenólicos, a fim de reverter o declínio associado à idade e as deficiências cognitivas e motores dos pacientes portadores da doença de Alzheimer. Um estudo in vitro e in vivo envolvendo 2,4-dinitrofenol e 3-nitrofenol demonstrou que esses nitrofenóis foram capazes de inibir a agregação amiloidal, além de provocar a desagregação das fibras amiloidais já formadas. Esses efeitos foram acompanhados por uma proteção contra a toxicidade induzida por Aβ em culturas primárias de neurônios hipocampai. Mais ainda, experimentos utilizando microinjeções desses nitrofenóis mostraram que essas substâncias foram capazes de inibir a deposição amiloidal em cérebros de ratos.Em outros experimentos, a taurina tem demonstrado proteção contra a excitotoxicidade induzida pelo glutamato em outros modelos celulares, embora os mecanismos para essa proteção ainda não tenham sido completamente esclarecidos.
Outros trabalhos têm demonstrado as propriedades inibitórias de algumas substâncias na
oligomerização Aβ. Em um estudo in vitro, alguns componentes, como o 2-amino-4-clorofenol,
o 4-aminofenol, o ácido 3-4-dihidroxibenzóico, demonstraram atividade antiamiloidogênica, a
qual inibiu a formação de oligômeros Aβ, bem como de fibras amiloidais, e ainda reduziram as
fibras amiloidais já formadas. Mais ainda, esses componentes bloquearam completamente a
neurotoxicidade induzida pela Aβ em cultura de neurônios hipocampais de ratos.
A estratégia mais estudada para o tratamento da doença de Alzheimer tem sido bloquear a
maquinaria proteolítica, a qual produz a substância Aβ. Essa estratégia pode ser acompanhada
pela redução da formação de APP ou pela inibição da proteólise da APP para a formação da
Aβ24. A inibição das vias β e γ-secretase (via amiloidogênica da clivagem proteolítica da APP) e
a estimulação da via α-secretase têm sido as estratégias mais promissoras para a
neuroproteção na doença de Alzheimer.
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