A doença de Alzheimer (DA) é uma doença idade-dependente e seu risco aumenta em familiares, o que indica que a genética está fortemente relacionada à doença. Aproximadamente 40% dos pacientes possuem no seu histórico um antecedente familiar, especialmente em famílias longevas.
Estudos realizados com gêmeos não demonstraram resultados consistentes de herança, indicando a possível influência de fatores ambientais. Entretanto, a definição da contribuição genética é difícil de ser determinada com clareza em razão das dificuldades técnicas desse tipo de investigação, além do fato de não haver um instrumento diagnóstico preciso ante mortem.
A hereditariedade está muito mais marcada na chamada DA familiar, cujo início é precoce, antes dos 60 - 65 anos de idade, do que na DA esporádica, caracterizada por seu aparecimento em idades mais avançadas.
A forma familiar, muito mais rara, está relacionada com herança autossômica dominante, com penetrância idade-dependente.
Já na forma esporádica, há um padrão de alta frequência, com baixa penetrância, distúrbio relacionado com um único gene ou um modelo multifatorial com múltiplos genes e/ou fatores não genéticos.
O componente genético parece variar de família para família, algumas fortemente relacionadas e outras sem grande relevância.
Estudos realizados com gêmeos não demonstraram resultados consistentes de herança, indicando a possível influência de fatores ambientais. Entretanto, a definição da contribuição genética é difícil de ser determinada com clareza em razão das dificuldades técnicas desse tipo de investigação, além do fato de não haver um instrumento diagnóstico preciso ante mortem.
A hereditariedade está muito mais marcada na chamada DA familiar, cujo início é precoce, antes dos 60 - 65 anos de idade, do que na DA esporádica, caracterizada por seu aparecimento em idades mais avançadas.
A forma familiar, muito mais rara, está relacionada com herança autossômica dominante, com penetrância idade-dependente.
Já na forma esporádica, há um padrão de alta frequência, com baixa penetrância, distúrbio relacionado com um único gene ou um modelo multifatorial com múltiplos genes e/ou fatores não genéticos.
O componente genético parece variar de família para família, algumas fortemente relacionadas e outras sem grande relevância.
Conceitos
Para entender melhor o mecanismo neurobiológico relacionado aos aspectos genéticos da doença de Alzheimer, alguns conceitos básicos devem ser relembrados:
Para entender melhor o mecanismo neurobiológico relacionado aos aspectos genéticos da doença de Alzheimer, alguns conceitos básicos devem ser relembrados:
Os genes codificam proteínas. Cada uma delas contém uma parte da informação genética. Em cada pessoa, a sequência dessas proteínas é diferente. Não existe um indivíduo idêntico a outro.
É esse conjunto de informações genéticas que vai determinar a espécie a que o ser vivo pertence. Uma pequena mudança no material genético é suficiente para alterar totalmente um ser vivo. O ser humano e o chimpanzé têm 98% do mesmo DNA. Apenas os 2% restantes determinam as enormes diferenças existentes.
Todo indivíduo com quantidade de cromossomo normal, herda dos pais 46 cromossomos. Cada um deles, pai e mãe, fornece um par de 23 cromossomos.
O material genético encontrado nas células dos seres humanos composto de cerca de 30.000 genes forma o chamado “genoma humano”.
É esse conjunto de informações genéticas que vai determinar a espécie a que o ser vivo pertence. Uma pequena mudança no material genético é suficiente para alterar totalmente um ser vivo. O ser humano e o chimpanzé têm 98% do mesmo DNA. Apenas os 2% restantes determinam as enormes diferenças existentes.
Todo indivíduo com quantidade de cromossomo normal, herda dos pais 46 cromossomos. Cada um deles, pai e mãe, fornece um par de 23 cromossomos.
O material genético encontrado nas células dos seres humanos composto de cerca de 30.000 genes forma o chamado “genoma humano”.
Genótipo
O genótipo é a constituição genética do indivíduo.
O genótipo é a constituição genética do indivíduo.
Fenótipo
O fenótipo refere-se à aparência do indivíduo, em parte como consequência do seu genótipo e do ambiente.
O fenótipo refere-se à aparência do indivíduo, em parte como consequência do seu genótipo e do ambiente.
Cromossomo
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Os cromossomos (kroma = cor, soma = corpo) são filamentos espiralados de cromatina. Trata-se de uma estrutura localizada dentro do núcleo das células e que armazena o DNA dos seres vivos. É uma longa sequência de DNA, que contém grande número de genes (centenas e às vezes milhares), e outras sequências de nucleotídeos com funções específicas nas células dos seres vivos.
Dentro de cada cromossomo, o DNA fica como uma fita enrolada em espiral. Por isso, todo o DNA cabe em uma célula. Em média, um cromossomo tem o tamanho de 1,4 micrômetro (uma vez e meia o diâmetro de um fio de cabelo).
O estudo dos cromossomos, sua estrutura e herança, denomina-se citogenética.
Os cromossomos (kroma = cor, soma = corpo) são filamentos espiralados de cromatina. Trata-se de uma estrutura localizada dentro do núcleo das células e que armazena o DNA dos seres vivos. É uma longa sequência de DNA, que contém grande número de genes (centenas e às vezes milhares), e outras sequências de nucleotídeos com funções específicas nas células dos seres vivos.
Dentro de cada cromossomo, o DNA fica como uma fita enrolada em espiral. Por isso, todo o DNA cabe em uma célula. Em média, um cromossomo tem o tamanho de 1,4 micrômetro (uma vez e meia o diâmetro de um fio de cabelo).
O estudo dos cromossomos, sua estrutura e herança, denomina-se citogenética.
Nucleotídeos
Os nucleotídeos são compostos ricos em energia que auxiliam os processos metabólicos, principalmente as biossínteses, na maioria das células.
Os nucleotídeos são compostos ricos em energia que auxiliam os processos metabólicos, principalmente as biossínteses, na maioria das células.
Gene
O gene é a unidade que contém a informação hereditária. É uma zona específica do DNA que codifica a informação para a síntese de uma determinada proteína. Trata-se de uma sequência pequena de bases nitrogenadas capaz de definir características do ser vivo. É essa porção do cromossomo que determina ou afeta um único caráter ou fenótipo, como a cor dos olhos. Há um gene que determina a altura, outro que define a cor da pele, outro a cor dos nossos olhos etc.
O gene é a unidade que contém a informação hereditária. É uma zona específica do DNA que codifica a informação para a síntese de uma determinada proteína. Trata-se de uma sequência pequena de bases nitrogenadas capaz de definir características do ser vivo. É essa porção do cromossomo que determina ou afeta um único caráter ou fenótipo, como a cor dos olhos. Há um gene que determina a altura, outro que define a cor da pele, outro a cor dos nossos olhos etc.
Ácido desoxirribonucleico (DNA)
O DNA contém toda a informação genética – a “receita” – de um ser vivo. Sua molécula é em formato de espiral, composta por duas fitas ligadas a bases nitrogenadas, que correspondem às letras do código genético.
O DNA, constituinte fundamental do cromossomo, é formado por bases nitrogenadas, entre elas as purinas, representadas pela adenina e guanina, e as piridimindas, representadas pela citosina e timina. Se todas as moléculas de DNA do ser humano fossem retiradas e esticadas, elas formariam uma fita de 6 bilhões de quilômetros, 40 vezes a distância entre a Terra e o Sol.
O DNA se localiza em 23 pares de cromossomos, em cada uma das 100 trilhões de células existentes no ser humano.
O DNA contém toda a informação genética – a “receita” – de um ser vivo. Sua molécula é em formato de espiral, composta por duas fitas ligadas a bases nitrogenadas, que correspondem às letras do código genético.
O DNA, constituinte fundamental do cromossomo, é formado por bases nitrogenadas, entre elas as purinas, representadas pela adenina e guanina, e as piridimindas, representadas pela citosina e timina. Se todas as moléculas de DNA do ser humano fossem retiradas e esticadas, elas formariam uma fita de 6 bilhões de quilômetros, 40 vezes a distância entre a Terra e o Sol.
O DNA se localiza em 23 pares de cromossomos, em cada uma das 100 trilhões de células existentes no ser humano.
Alelo
O alelo é cada uma das formas alternativas de um gene. Cada indivíduo recebe dois alelos de cada um dos pais. Essa variação é um dos fatores, entre vários, que influenciam uma enorme variedade de processos biológicos no ser humano. A representação normal é feita por meio de uma letra.
O alelo é cada uma das formas alternativas de um gene. Cada indivíduo recebe dois alelos de cada um dos pais. Essa variação é um dos fatores, entre vários, que influenciam uma enorme variedade de processos biológicos no ser humano. A representação normal é feita por meio de uma letra.
Mutações genéticas
Mutação genética é qualquer alteração permanente do DNA e pode ocorrer em qualquer célula. As mutações genéticas podem ser cromossômicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) ou gênicas (no gene).
Mutação genética é qualquer alteração permanente do DNA e pode ocorrer em qualquer célula. As mutações genéticas podem ser cromossômicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) ou gênicas (no gene).
Éxon
O éxon é a parte do gene que codificará uma proteína.
O éxon é a parte do gene que codificará uma proteína.
Genética e Alzheimer
Já estão identificados vários genes que parecem conferir o risco hereditário para a doença de Alzheimer.
Cerca de 10% dos pacientes apresentam como fatores etiológicos, diferentes genes autossômicos dominantes.
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Os genes já identificados são: ApoE, PPA, PS1 e PS2. Em 2011, cinco novos genes foram descobertos (MS4A, ABCA7, CD33, EPHA1 e CD2AP) e somam-se a outros descritos anteriormente: CLU, PICALM, CRI, BIN1.
Apolipotroteína E (ApoE)
A ApoE é associada à doença de Alzheimer desde 1993 (Strittmatter). Todo ser humano possui a ApoE, que está envolvida no transporte do colesterol. O nome oficial do gene ApoE é “apolipoproteína E”. ApoE é o símbolo oficial do gene.
A ApoE é uma glicoproteína com 317 aminoácidos e uma das principais proteínas presentes no plasma humano. É a principal apolipoproteína encontrada no cérebro. O gene ApoE fornece instruções para a formação da proteína chamada apolipoproteína E, a qual se combina com gorduras (lipídeos) no organismo e é conhecida como lipoproteína.
As lipoproteínas são responsáveis pelo transporte de colesterol e de outras gorduras através da corrente sanguínea para sua devida utilização pelos órgãos do organismo. Em particular, a apolipoproteína E é o maior componente de lipoproteínas específicas chamadas de proteínas de “muito baixa densidade” (VLDL). A função-chave dessas lipoproteínas é remover o excesso de colesterol contido no sangue e levá-las até o fígado para serem processadas.
A manutenção de níveis adequados de colesterol é essencial na prevenção de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC) “derrame”.
A ApoE é uma glicoproteína com 317 aminoácidos e uma das principais proteínas presentes no plasma humano. É a principal apolipoproteína encontrada no cérebro. O gene ApoE fornece instruções para a formação da proteína chamada apolipoproteína E, a qual se combina com gorduras (lipídeos) no organismo e é conhecida como lipoproteína.
As lipoproteínas são responsáveis pelo transporte de colesterol e de outras gorduras através da corrente sanguínea para sua devida utilização pelos órgãos do organismo. Em particular, a apolipoproteína E é o maior componente de lipoproteínas específicas chamadas de proteínas de “muito baixa densidade” (VLDL). A função-chave dessas lipoproteínas é remover o excesso de colesterol contido no sangue e levá-las até o fígado para serem processadas.
A manutenção de níveis adequados de colesterol é essencial na prevenção de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC) “derrame”.
O gene ApoE está localizado no braço longo do cromossomo 19, na posição 13.2. Estudos com famílias afetadas por Alzheimer de início tardio (65 anos ou mais) demonstraram, em 1991, uma alteração no cromossomo 19 relacionada com a doença, tanto na apresentação familiar como na forma esporádica. Identificou-se esse gene como sendo aquele que codifica a apolipoproteína do tipo E (ApoE), proteína associada a lipoproteínas plasmáticas que participa da modulação do metabolismo e da excreção do colesterol e de outras lipoproteínas de baixa densidade (LDL e VLDL).
O gene ApoE, mapeado no cromossomo 19 (19q13.2), tem três alelos principais ApoE ε2, ApoE ε3 e ApoE ε4, que codificam as isoformas de ApoE designadas por ApoE2, E3 e E4, distintas entre si pelo conteúdo de
cisteína e arginina nas posições dos códons 112 e 158 do éxon 4.
As várias combinações possíveis de dois dos três alelos principais podem dar origem a seis possíveis genótipos: ε2/ε2, ε2/ ε3, ε2/ε4, ε3/ ε3, ε3/ε4 ou ε4/ε4.
Em populações caucasoides a ApoE3, identificada por uma cisteína na posição 112 e uma arginina em 158, tem frequência de 74% a 78%.
A ApoE4, com arginina em ambas as posições, tem prevalência de 14% a 15 %, e a ApoE2, a menos frequente, de 8% a 12%, apresenta cisteína nas duas posições. A ApoE2 parece ser um fator de proteção, enquanto a forma E4 é fator de risco.
Acredita-se que a presença de apenas um alelo ε4 da ApoE aumente o risco em 3 a 4 vezes quando comparado com o risco na população geral. Nos indivíduos que possuem os dois alelos ε4, o risco salta para 8 ou até 14 vezes mais.
A presença de dois alelos ε4, entretanto, não é necessária nem suficiente para o aparecimento da doença de Alzheimer. A presença do alelo ε4 da ApoE varia de acordo com os grupos étnicos. O risco parece ser maior em japoneses e caucasoides e menor entre africanos e hispânicos. No entanto, muitas pessoas com a forma E4 nunca desenvolverão DA, e pelo menos 40% dos pacientes com DA esporádica não apresentarão a forma E4.
Por sua vez, indivíduos que possuem a forma E2 não estarão imunes à doença.
O teste que identifica esses marcadores não é indicado, pois, não havendo prevenção comprovada, só causaria apreensão e angústia aos portadores.
cisteína e arginina nas posições dos códons 112 e 158 do éxon 4.
As várias combinações possíveis de dois dos três alelos principais podem dar origem a seis possíveis genótipos: ε2/ε2, ε2/ ε3, ε2/ε4, ε3/ ε3, ε3/ε4 ou ε4/ε4.
Em populações caucasoides a ApoE3, identificada por uma cisteína na posição 112 e uma arginina em 158, tem frequência de 74% a 78%.
A ApoE4, com arginina em ambas as posições, tem prevalência de 14% a 15 %, e a ApoE2, a menos frequente, de 8% a 12%, apresenta cisteína nas duas posições. A ApoE2 parece ser um fator de proteção, enquanto a forma E4 é fator de risco.
Acredita-se que a presença de apenas um alelo ε4 da ApoE aumente o risco em 3 a 4 vezes quando comparado com o risco na população geral. Nos indivíduos que possuem os dois alelos ε4, o risco salta para 8 ou até 14 vezes mais.
A presença de dois alelos ε4, entretanto, não é necessária nem suficiente para o aparecimento da doença de Alzheimer. A presença do alelo ε4 da ApoE varia de acordo com os grupos étnicos. O risco parece ser maior em japoneses e caucasoides e menor entre africanos e hispânicos. No entanto, muitas pessoas com a forma E4 nunca desenvolverão DA, e pelo menos 40% dos pacientes com DA esporádica não apresentarão a forma E4.
Por sua vez, indivíduos que possuem a forma E2 não estarão imunes à doença.
O teste que identifica esses marcadores não é indicado, pois, não havendo prevenção comprovada, só causaria apreensão e angústia aos portadores.
Gene precursor da proteína amiloide (PPA)
A proteína beta-amiloide (Ab) foi identificada em 1984 por Glenner e Wong como o principal componente das placas neuríticas (amilóides, senis, de Alzheimer).
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Placa neurítica
A hipótese da cascata de amiloide, na gênese da doença de Alzheimer, foi proposta em 1991 por John Hardy e David Allsop e revisada por Anzi e Bertram em 2005.
Essa hipótese sugeria que uma alteração no metabolismo da PPA era o início dos eventos que explicariam a patogênese da doença de Alzheimer, pelo depósito e pela agregação da proteína beta-amiloide (Ab), especificamente a forma Ab42. O peptídeo b-amiloide (Ab) apresenta duas formas diferentes, Ab40, Ab42, 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. O Ab42 agrega-se intensamente e é o fator mais importante na cascata amiloide.
Algumas pesquisas encontraram evidências que correlacionam os níveis plasmáticos de Ab42 como um fenótipo intermediário para Alzheimer. A proteína Ab (beta-amiloide A/4), formada por 40 a 43 aminoácidos, origina-se de uma proteína muito maior, a proteína precursora de amiloide (PPA).
Já foram identificadas seis diferentes mutações no gene precursor da proteína amiloide, localizado no cromossomo 21 , que se relacionam intimamente com a formação das placas neuríticas presentes na DA.
O gene que codifica a PPA localiza-se no braço longo do cromossomo 21 e apresenta 18 éxons. Esse precursor normalmente fracionado pela protease (a-secretase) libera um fragmento insolúvel e extracelular de aproximadamente 695 aminoácidos, proteína beta A/4 , principal componente do depósito amiloide extracelular encontrado nas placas neuríticas.
Essa hipótese sugeria que uma alteração no metabolismo da PPA era o início dos eventos que explicariam a patogênese da doença de Alzheimer, pelo depósito e pela agregação da proteína beta-amiloide (Ab), especificamente a forma Ab42. O peptídeo b-amiloide (Ab) apresenta duas formas diferentes, Ab40, Ab42, 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. O Ab42 agrega-se intensamente e é o fator mais importante na cascata amiloide.
Algumas pesquisas encontraram evidências que correlacionam os níveis plasmáticos de Ab42 como um fenótipo intermediário para Alzheimer. A proteína Ab (beta-amiloide A/4), formada por 40 a 43 aminoácidos, origina-se de uma proteína muito maior, a proteína precursora de amiloide (PPA).
Já foram identificadas seis diferentes mutações no gene precursor da proteína amiloide, localizado no cromossomo 21 , que se relacionam intimamente com a formação das placas neuríticas presentes na DA.
O gene que codifica a PPA localiza-se no braço longo do cromossomo 21 e apresenta 18 éxons. Esse precursor normalmente fracionado pela protease (a-secretase) libera um fragmento insolúvel e extracelular de aproximadamente 695 aminoácidos, proteína beta A/4 , principal componente do depósito amiloide extracelular encontrado nas placas neuríticas.
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Fonte: Alzheimer’s Disease Education & Referral Center
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Placa neurítica
Após sua fragmentação, esse precursor gera três proteínas de diferentes expressões com cadeias de 695, 751 e 770 aminoácidos, respectivamente. Sua neurotoxicidade leva os neurônios adjacentes à morte.
Esse fato ajuda a entender por que os portadores de síndrome de Down, que possuem uma cópia extra do cromossomo 21 (trissomia do 21) e, dessa forma, uma cópia extra do gene b-PPA, quase invariavelmente irão apresentar as lesões anatomopatológicas características da DA entre os 30 e 40 anos de idade. As mutações ocorridas no cromossomo 21 são suficientes para causar a doença de Alzheimer familiar autossômica dominante, com completa penetrância.
A proteína beta-amiloide (Ab42) se acumula no cérebro dos pacientes com a forma de Alzheimer esporádica, e o único fator de risco conhecido é a ApoE ε4.
Embora não haja ainda consistência de dados, alguns estudos genéticos sugerem uma associação positiva com outros genes envolvidos com o processamento da PPA (A2M, Bace1, IDE, LRP1, NCT, NEP e Plau).
Em um estudo realizado na Universidade de Columbia em 1994, após classificarem geneticamente quase 6 mil pessoas, os pesquisadores descobriram que, em quatro de suas populações, as pessoas com Alzheimer possuíam marcadores genéticos diferenciados em um de seus sete genes, conhecido como SORL1.
De acordo com esse estudo, portadores dessas formas variantes do gene produziriam menos proteína do que o normal, levando a um padrão diferente e permitindo que a proteína precursora de amiloide fosse convertida em uma forma tóxica.
A proteína beta-amiloide (Ab42) se acumula no cérebro dos pacientes com a forma de Alzheimer esporádica, e o único fator de risco conhecido é a ApoE ε4.
Embora não haja ainda consistência de dados, alguns estudos genéticos sugerem uma associação positiva com outros genes envolvidos com o processamento da PPA (A2M, Bace1, IDE, LRP1, NCT, NEP e Plau).
Em um estudo realizado na Universidade de Columbia em 1994, após classificarem geneticamente quase 6 mil pessoas, os pesquisadores descobriram que, em quatro de suas populações, as pessoas com Alzheimer possuíam marcadores genéticos diferenciados em um de seus sete genes, conhecido como SORL1.
De acordo com esse estudo, portadores dessas formas variantes do gene produziriam menos proteína do que o normal, levando a um padrão diferente e permitindo que a proteína precursora de amiloide fosse convertida em uma forma tóxica.
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Proteína Beta Amilóide
Gene pré-senilina 1 (PS1)
Estudos realizados em famílias com vários casos de doença de Alzheimer identificaram, em 1992, um outro gene em portadores que não apresentavam as mutações na PPA. Esse gene, que foi denominado inicialmente “gene S182”, codifica uma proteína composta de 467 aminoácidos. Atualmente, esse gene é conhecido como gene pré-senilina 1 (PS1) e se localiza no cromossomo 14, com 13 éxons.
Já foram identificadas pelo menos 45 mutações no gene da PS1 associadas à DA. No cromossomo 14, as mutações do gene pré-senilina 1 (de função ainda pouco conhecida) estão altamente associadas (de 50% a 70% dos casos). Essas mutações estão correlacionadas com as formas particularmente agressivas da DA familiar e de início precoce, entre 30 e 60 anos de idade. Essas proteínas estão envolvidas na regulação da fosforilação da proteína Tau, substrato da formação dos novelos (emaranhados) neurofibrilares, outra lesão neuropatológica característica.
Já foram identificadas pelo menos 45 mutações no gene da PS1 associadas à DA. No cromossomo 14, as mutações do gene pré-senilina 1 (de função ainda pouco conhecida) estão altamente associadas (de 50% a 70% dos casos). Essas mutações estão correlacionadas com as formas particularmente agressivas da DA familiar e de início precoce, entre 30 e 60 anos de idade. Essas proteínas estão envolvidas na regulação da fosforilação da proteína Tau, substrato da formação dos novelos (emaranhados) neurofibrilares, outra lesão neuropatológica característica.
Gene pré-senilina 2 (PS2)
Estudos sugerem que a mutação no gene homólogo do cromossomo 1, Pré-Senilina 2 (PS2), está relacionada com a DA esporádica, especialmente em famílias de origem européia.
É uma proteína de membrana, composta por 448 aminoácidos com seqüência protéica idêntica do gene PS1 em 67%.
Duas mutações relacionadas com Alzheimer já foram identificadas na PS2.
Essas mutações estão implicadas no aumento de beta-amilóide A/4.
O fenótipo inicia entre 40 a 88 anos e a evolução é lenta.
Pouco comum, representa apenas cerca de 0,5% dos casos.
É uma proteína de membrana, composta por 448 aminoácidos com seqüência protéica idêntica do gene PS1 em 67%.
Duas mutações relacionadas com Alzheimer já foram identificadas na PS2.
Essas mutações estão implicadas no aumento de beta-amilóide A/4.
O fenótipo inicia entre 40 a 88 anos e a evolução é lenta.
Pouco comum, representa apenas cerca de 0,5% dos casos.
Outros cromossomos
Pericak-Vance (1977), em estudo de famílias com doença de Alzheimer do tipo tardio, identificou quatro regiões de interesse nos cromossomos 4, 6, 12 e 20, com destaque para o cromossomo 12, que parece conter um novo gene de susceptibilidade para a DA.
Os cromossomos 2, 9 e 10 também tem sido objeto de estudo na eventual correlação com a doença de Alzheimer.
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Em 11 de janeiro de 2009, na edição on line da Nature Genetics, pesquisadores da Clínica Mayo publicaram os resultados de uma investigação sobre pacientes do sexo feminino com doença de Alzheimer. A conclusão preliminar sugere que mulheres que possuem herança de duas cópias da variante do gene PCDH11X, localizado no cromossomo 10, apresentavam maior risco para a doença. Homens portadores dessa variante, com uma só cópia, no mesmo cromossomo 10, também apresentavam maior risco; porém, esse risco é menor quando comparado ao da herança de duas cópias.
Em setembro de 2009,dois novos estudos realizados na França e no Reino Unido ,com grande amostragem , demonstraram que dois outros cromossomos , 8 e 1 , estão envolvidos na gênese da enfermidade.
Em estudo publicado em 6 de setembro de 2009 na revista Nature Genetics , cientistas ingleses descobriram dois novos genes associados à doença de Alzheimer esporádica,os genes CLU (clusterin) e PICALM.
Até o momento, somente o gene APOE4 havia sido relacionado à doença de Alzheimer.
O estudo envolveu amostras de DNA de 16 mil indivíduos.
Os genes CLU e PICALM são conhecidos pela sua participação em mecanismos envolvendo a inflamação e o metabolismo do colesterol. Eles também têm papel protetor para o cérebro e alterações nestes genes podem representar a perda desta proteção.
Estudo francês, publicado na mesma data, revelou o envolvimento de outro gene envolvido na fisiopatologia, denominado, CR1.
Em setembro de 2009,dois novos estudos realizados na França e no Reino Unido ,com grande amostragem , demonstraram que dois outros cromossomos , 8 e 1 , estão envolvidos na gênese da enfermidade.
Em estudo publicado em 6 de setembro de 2009 na revista Nature Genetics , cientistas ingleses descobriram dois novos genes associados à doença de Alzheimer esporádica,os genes CLU (clusterin) e PICALM.
Até o momento, somente o gene APOE4 havia sido relacionado à doença de Alzheimer.
O estudo envolveu amostras de DNA de 16 mil indivíduos.
Os genes CLU e PICALM são conhecidos pela sua participação em mecanismos envolvendo a inflamação e o metabolismo do colesterol. Eles também têm papel protetor para o cérebro e alterações nestes genes podem representar a perda desta proteção.
Estudo francês, publicado na mesma data, revelou o envolvimento de outro gene envolvido na fisiopatologia, denominado, CR1.
Proteína TAU
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A presença dos novelos fibrilares, uma das lesões características da doença de Alzheimer, está relacionada à gravidade do quadro demencial.
Esses novelos são formados pela acumulação de pares de filamentos helicoidais, sendo a proteína Tau um de seus componentes fundamentais.
As proteínas Tau são encontradas em abundância nos neurônios do sistema nervoso central.
Descobertas em 1975 na Universidade de Princeton, interagem com a tubulinas para estabilizar os microtúbulos.
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A proteína Tau age de duas formas para controlar a estabilidade dos microtúbulos: por meio de suas isoformas e fosforilação.
A proteína Tau fosforilada é menos capaz de polimerizar a tubulina e agrega-se aos filamentos pareados, tornando-se insolúvel.
No caso de hiperfosforilação da Tau, a consequência desse processo é a lesão e ruptura do citoesqueleto celular que compromete a sua função e termina por determinar a morte do neurônio.
Os fragmentos desses neurônios mortos acabam por formar os novelos, emaranhados neurofibrilares.
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Fonte: AlzheimerMed
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